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Inutile scrutare quando non è
possibile curare

Angelo Recusani - Medicina generale, CSeRMEG (Parma)

Con le nuove tecniche di indagine
si identificano noduli polmonari molto piccoli, un’anticipo
di diagnosi che non modifica la prognosi
 

IL CASO – Svelare i noduli silenti

L’Unità operativa di epidemiologia clinica e descrittiva della Regione Toscana, il Centro di prevenzione oncologica di Firenze, l’Azienda ospedaliera Careggi di Firenze, l’Azienda ospedaliera pisana e la ASL 3 di Pistoia propongono uno studio clinico controllato e randomizzato per valutare l’utilità dello screening con TC spirale nel ridurre la mortalità per tumore polmonare in soggetti ad alto rischio. I partecipanti saranno circa 3.000 uomini e donne di età compresa tra 55 e 69 anni, fumatori attivi oppure pentiti da meno di dieci anni, con un’esposizione cumulativa al fumo di sigaretta di almeno 20 pack-year (il pack-year è il numero di pacchetti consumati ogni giorno moltiplicato per il numero di anni in cui il soggetto ha fumato), verranno selezionati tramite un questionario e invitati ad accettare con consenso informato di essere reclutati nel gruppo sperimentale oppure in quello di controllo, con la mediazione dei medici di medicina generale che collaborano al progetto. I soggetti del primo gruppo verranno sottoposti a una TC l’anno per quattro anni e tutti verranno seguiti dal Registro tumori per due anni dopo la fine del periodo di studio.
Gli obiettivi del progetto, oltre a quello principale della valutazione dei tassi di mortalità, sono:

  • confrontare il numero totale dei tumori nei due gruppi, per stabilire le possibili sovradiagnosi indotte dallo screening;
  • confrontare i tassi di tumori del polmone in stadio avanzato nei due gruppi, come surrogato della riduzione di mortalità e come indicatori del carico della malattia;
  • misurare il numero di falsi positivi e procedure invasive e stabilire i possibili danni legati allo screening.

I tumori polmonari hanno finora tenuto in scacco tutti i tentativi di diagnosi precoce che si basano sull’uso della radiografia del torace o dell’esame citologico dell’escreato, anche combinati. Nei vari studi controllati e randomizzati la radiografia del torace, pur se eseguita ogni quattro mesi, non si è dimostrata efficace nel ridurre la mortalità, ma ha portato a un aumento del periodo di sopravvivenza. Questa apparente contraddizione è semplicemente espressione di un bias temporale (Patz 2000), per cui la diagnosi precoce in realtà non cambia la storia naturale del tumore, ma semplicemente anticipa il momento della scoperta della malattia, e quindi ne offre la piena consapevolezza a chi nella guerra contro di essa potrà solo vincere a caro prezzo qualche battaglia iniziale, ma non ottenere la vittoria finale. Amaramente si può concludere che quel che la diagnosi precoce anticipa è il peggioramento della qualità di vita.
L’aumento della sopravvivenza senza modificazioni della mortalità può dipendere anche da un altro tipo di errore, quello della sovradiagnosi, che è la forma estrema del bias temporale, perché rivela l’esistenza di formazioni tumorali a lento accrescimento, che potrebbero essere riscontrate solo sul tavolo anatomico in soggetti deceduti per altra causa in età avanzata, se non addirittura di formazioni che si rivelano benigne (Hutchinson 2000).

Nella spirale degli screening
Messe da parte le illusioni sulla radiografia tradizionale oggi si torna all’attacco con la TC spirale a bassa emissione di radiazioni ionizzanti (vedi Occhio Clinico 2001; 6: 27) indagine che, al prezzo di una bassa esposizione ai raggi (per il distretto del torace equivale a circa cinque radiografie standard), permette una diagnosi precoce di lesioni ancora silenti che verrebbero diagnosticate solo più tardi con una radiografia standard. Attualmente vi sono solo studi non randomizzati, in cui l’accuratezza diagnostica di questa nuova tecnica viene messa a confronto con quella della radiografia classica. Dalle ricerche condotte finora si può concludere che la TC spirale permette realmente diagnosi più precoci, ma produce falsi positivi nel 10-50 per cento dei casi (Brett 2002); e poiché non vi sono studi randomizzati che abbiano verificato che cosa accade in assenza di indagini, non si può azzardare alcuna conclusione circa l’effetto dello screening sulla mortalità (vedi il riquadro).

E’ prematuro tirare le somme
L’affinamento tecnico teso a rivelare lesioni sempre più piccole si basa sull’assunto che i noduli di minori dimensioni sono meno maligni. Tuttavia, non esistono dati che indichino una dimensione soglia del nodulo polmonare dotata di significato prognostico. Alcuni studi suggeriscono che persino tumori inferiori a un millimetro di diametro che abbiano però incluso un capillare possono produrre metastasi a distanza, per cui la dimensione non è di per sé responsabile del comportamento biologico del nodulo (Patz, Chest 2000).
Vi sono pertanto serie riserve di tipo medico scientifico, economico ed etico riguardo all’uso della TC spirale come strumento di screening per il tumore del polmone. L’American College of Radiology Imaging Network ha in programma uno studio multicentrico randomizzato per valutare se la diagnosi precoce del tumore polmonare con TC spirale riduca la mortalità e se nell’uso pratico sia inefficace o eccessivamente costosa (Hillman 1999).

Fare i conti con la complessità
Il protocollo toscano suscita alcune perplessità dal punto di vista della medicina generale. Innanzitutto rispetto alle modalità scelte per il reclutamento. Gli indirizzi dei soggetti candidabili vengono selezionati dall’elenco degli assistiti di quei medici di famiglia che hanno acconsentito a porre la propria firma sulla lettera di presentazione dello studio e a raccogliere i questionari compilati dai pazienti. Ciò implica l’accesso da parte dei ricercatori ai nomi degli assistiti custoditi negli archivi elettronici delle ASL. C’è da chiedersi se questa operazione sia legittima visto che gli utenti danno il consenso per il trattamento dei propri dati personali al medico e non alla ASL né ad altri. Va ricordato che la legge sulla tutela della privacy è pienamente in vigore ormai dal gennaio del 1998. Poiché si prevede che questo primo contatto raccolga una quota di adesione del 20 per cento, per ottenere in una città come Firenze l’arruolamento di 3.000 soggetti da suddividere nei due gruppi, si dovranno spedire 15.000 lettere.
Ma tutto ciò non può rivelarsi, al di là delle intenzioni, un’operazione pubblicitaria intorno alla TC spirale? Un rischio che potrebbe essere evitato assegnando direttamente al medico il compito di reclutare i pazienti secondo modalità random.

Il consenso informa ma non esplicita
La seconda critica al protocollo riguarda le modalità con le quali gli eventuali partecipanti vengono coinvolti e informati sulle finalità del progetto stesso. L’obiettivo del primo contatto è la raccolta di notizie sull’abitudine al fumo degli assistiti e la richiesta della loro disponibilità a sottoporsi alla TC spirale, allo scopo, si specifica nel questionario, «di capire se l’esecuzione di tale esame possa aumentare il numero dei tumori al polmone diagnosticati in una fase in cui l’intervento chirurgico potrebbe risolvere la malattia».
I partecipanti acconsentiranno inoltre a far verificare ai ricercatori le loro condizioni di salute e il loro atteggiamento nei confronti del fumo e a essere contattati per altre informazioni. Le prime spiegazioni fornite ai candidati nel questionario sono, in verità, approssimative rispetto ad alcuni dettagli del progetto (quali durata e randomizzazione) e sui rischi connessi all’esecuzione della TC spirale.
Una volta compilati dai pazienti e radunati dai medici, i questionari verranno inviati al centro raccolta dati, dove coloro che hanno dato il loro consenso verranno assegnati ai due gruppi previsti dal protocollo. Quindi solo al gruppo sperimentale verrà richiesto di sottoscrivere un secondo consenso informato, un po’ più particolareggiato del primo, ma sempre abbastanza generico, dove per esempio non si fa cenno all’ineludibile ansia di cui tale categoria di persone potrebbe fare esperienza. Il consenso informato dovrebbe invece esprimere chiaramente il «non so» dei ricercatori e confrontarlo con il «non so» dei cittadini, per definire su una base negoziale le aree di conoscenza e non per convincere in qualche modo i pazienti sulle ragioni dei ricercatori: un consenso a perseguire la conoscenza avrebbe notevoli ricadute per entrambi i negoziatori.

La tomografia sotto la lente
Tra quelli conclusi, lo studio sulla TC spirale più celebrato è il progetto pilota americano ELCAP (Early Lung Cancer Action Project) che, tra il 1993 e il 1998, esaminò 1.000 fumatori ultrasessantenni con una storia di 10 pack-year (pari a 1 al giorno per 10 anni), individuandone un 23 per cento positivo allo screening per la presenza di noduli non calcifici, di cui solo il 7 per cento erano positivi alla radiografia del torace. I noduli furono monitorati con la TC spirale dopo 3, 6, 12 e 24 mesi. Alla fine quelli che erano rimasti immodificati furono classificati come benigni e i rimanenti furono sottoposti a biopsia tramite agoaspirato, toracoscopia o broncoscopia: 27 biopsie (il 2,7 per cento delle persone indagate) diedero un referto di malignità, 26 tumori furono asportati, di cui 23 (l’85 per cento) erano allo stadio I (diametro < 3 centimetri). Per concludere circa il 20 per cento delle persone indagate avevano un nodulo benigno, per cui rientrarono nella categoria dei falsi positivi, ma solo dopo essere stati sottoposti a una lunga serie di accertamenti e a un inevitabile vissuto di ansia (Henschke 1999).
In un altro studio non controllato, condotto alla Mayo Clinic di Rochester, su un totale di 782 noduli identificati solo 15 (l’1 per cento) risultarono maligni, e il 50 per cento degli indagati fu classificato come falso positivo.
In uno studio giapponese non randomizzato su oltre 1.600 pazienti asintomatici tra i 40 e 70 anni, per la maggior parte fumatori, sottoposti a screening con TC spirale ogni sei mesi, l’11,5 per cento risultò avere noduli che si rivelarono maligni in meno dell’1 per cento dei casi (Sobue 2002).

Il curante tiene alla larga le bionde
Il gruppo di controllo potrà accedere gratuitamente a una prima visita presso il centro antifumo locale (per le visite successive dovrà pagare il ticket). E a questo proposito sorge un terzo dubbio: una strategia di prevenzione dell’alto rischio come questa non potrà avere che effetti limitati sul benessere complessivo della popolazione. Poiché il fumo è il maggiore fattore di rischio per il cancro del polmone, una tale strategia si tradurrebbe in una effettiva riduzione degli eventi patologici complessivi solo se attuata su tutta la popolazione. In quel caso un ruolo privilegiato sarebbe svolto dalla medicina generale più che da selezionati e numericamente ridotti centri antifumo.

Gli aspetti sottovalutati
Infine, per uno studio di tale portata solo il reperimento di finanziamenti adeguati e sicuri potrà garantire che gli utenti che hanno dato il loro consenso vengano affidati a personale e a strutture appositamente dedicate (è infatti da escludere l’esecuzione degli esami di screening nell’ambito della normale attività di tipo diagnostico).
A questo punto andrebbe analizzato l’impatto economico che un tale progetto avrebbe nell’ambito sanitario globale della prevenzione se fosse esteso a tutta la popolazione. E’ tempo che sorga una consulta a livello nazionale per valutare la pertinenza e l’impatto ambientale di ricerche epidemiologico preventive estese su vasta scala, la correttezza delle informazioni contenute nei moduli per il consenso informato e la disponibilità delle risorse necessarie perché i progetti siano poi realizzati in modo rigoroso.
Per ora la medicina generale attraverso le sue ormai numerose prese di posizione sulle varie proposte di screening di massa (per l’epatite C, per il tumore del polmone, il cripto screening per l’esofago di Barrett, l’informazione accattivante sul tumore della mammella e su quello della prostata e così via) sembra essere l’unica branca del servizio sanitario pubblico che avanza la questione della portata non solo sanitaria, ma anche sociale e culturale che le iniziative della medicina preventiva possono comportare. Attenta all’aspetto antropologico del prendersi cura delle persone e al loro diritto di fare scelte personalizzate e consapevoli per la propria salute, nonché alla costruzione sociale delle malattie, la medicina generale esercita un ruolo critico nei confronti di progetti che, da questo punto di vista, presentano lacune nei contenuti o nella forma di attuazione.


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