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Pochi ma non buoni i rossi giganti

Viviana Vanin - medicina generale (Milano)

Patologia spesso misconosciuta, l’anemia megaloblastica può portare a seri danni neurologici ancor prima che si esauriscano, per esempio in caso di malnutrizione, le riserve di vitamina B12 e folati. La loro integrazione aggiusta facilmente sia il quadro clinico sia quello ematologico

IL CASO – Un vecchio cereo e depresso

Il signor Giovanni H. è un mio nuovo assistito: si presenta in agosto, in uno studio particolarmente vuoto e caldo, dicendomi di essere rientrato in città da solo, in automobile, dalla sua casa di villeggiatura, su sollecitazione di un medico locale. Questi, in occasione di una riacutizzazione di bronchite cronica, oltre una radiografia del torace, aveva richiesto anche un emocromo, di cui mi mostra l’esito: emoglobina 8,5 g / dL, globuli rossi 2.100.000 / mmc, MCV 122 femtolitri. Visitandolo non trovo nulla di significativo: in particolare non è dispnoico, né tachicardico, non palpo linfoadenomegalie né spleno ed epatomegalie; però la cute ha un colorito cereo. Dall’anamnesi emergono anche una colecistectomia e la depressione, esordita alla morte della moglie, tre anni fa. Il signor Giovanni ha 74 anni, vive solo e al momento i due figli sono in vacanza in giro per l’Europa. Almeno per ora non prendo in considerazione un ricovero ma, nel sospetto di una anemia megaloblastica, verosimilmente da deficit vitaminico, attendo ulteriori accertamenti: questi confermano l’anemia macrocitica, ma tutto il resto è nella norma tranne le LDH che sono aumentate. L’ecografia dell’addome non mostra segni patologici. Due settimane più tardi, il dosaggio conferma il grave deficit di vitamina B12, di cui avevo già prescritto ex juvantibus un ciclo per via intramuscolare, con aggiunta di vitamina B6 orale.

 

Megalocytic anaemia
Occhio Clinico 2001; 4: 8
Key Words
Megaloblastosis; Cobalamin Deficiency; Folate Deficiency
Summary
Deficiencies of vitamins B cause megaloblastosis of erythrocytes with anaemia but also of many other tissue cells. They can lead to precancerous manifestations, neurological disorders, and even cardiovascular disease. Therefore, they should always be regarded with attention and examined properly in order to detect the lacking substance, which must be rapidly administered by the most suitable way.

Visti i valori dell’emoglobina, il signor Giovanni ha sicuramente un’anemia che il volume eritrocitario caratterizza come megaloblastica; il dato di laboratorio di grave deficit di vitamina B12 conferma la diagnosi.
Il paziente è pallido, ma non ha dispnea, tachicardia o astenia; ciò fa pensare che la sua anemia si sia instaurata lentamente e che sia quindi di tipo cronico. Spesso in queste forme si associa una glossite atrofica che si manifesta con una lingua a superficie liscia e molto arrossata. Vi è, inoltre, una megaloblastosi cellulare diffusa (vedi il riquadro). La bilirubina, il ferro e la ferritina sono quasi normali, mentre si ha un notevole incremento delle LDH. Nel caso, però, non si racconta se è stata fatta un’indagine circa il meccanismo patogenetico, che può essere molteplice, come illustrato dalla tabella 1.
La gran parte delle anemie megaloblastiche è dovuta a carenza di folati, di cobalamina o di entrambi, necessari per una normale proliferazione cellulare specie quando vi è un rapido turn over (come nel midollo) e nel tratto gastrointestinale. La vitamina B12 inoltre rende possibile l’ingresso dell’acido folico nelle cellule: infatti una sua carenza porta a un aumento del rapporto tra acido folico nel siero e quello intraeritrocitario.Tuttavia, sono ancora sconosciuti altri meccanismi di azione e di interazione di vitamina B12 e folati all’interno della cellula, e non si sa come queste due sostanze intervengano su cellule che non si dividono, come quelle nervose, anche se è certo che la loro carenza porta a danni neurologici, sia a livello periferico sia centrale. 

Tabella 1. Macropoiesi
  • deficit di folati o cobalamina
    ridotto apporto
    diminuito assorbimento
    aumentato fabbisogno
    farmaci
    difetti congeniti del metabolismo
  • anemia congenita diseritropoietica
  • anemia megaloblastica refrattaria
  • eritroleucemia

Queste lesioni progrediscono dalla demielinizzazione dell’assone, alla morte del neurone: le manifestazioni più frequente della neuropatia periferica sono le parestesie a mani e piedi e l’intorpidimento. Si possono avere anche perdita della sensazione di vibrazione, difficoltà a mantenere la stazione eretta e disturbi nella deambulazione; più raramente spasticità e alterazione della visione per neurite retrobulbare. A livello centrale si può avere modificazione della personalità, perdita di memoria e psicosi. In alcuni casi, il deficit di cobalamina o di folati può creare danni neurologici ancor prima che l’esaurimento delle riserve di queste due sostanze determini anemia megaloblastica, anche se di solito la gravità dei sintomi neurologici è inversamente proporzionale ai valori di ematocrito (Green 1999). Nel signor Giovanni non vi sono segni neurologici, se non forse la depressione che può, però, derivare dal lutto recente.

Un’assenza che si sente
Basta il riscontro di macrocitosi anche senza anemia (soprattutto se vi sono neutrofili ipersegmentati) per indagare su un deficit di folati e B12, con:

Tabella 2. Anse malassorbenti
  • ileite regionale
  • estesa resezione dell’ileo
  • danni da radiazione
  • linfoma
  • sprue tropicale
    (più raramente la celiachia)
  • ipotiroidismo, amiloidosi, sclerodermia
  • sindrome dell’ansa cieca
    (per l’importante colonizzazione batterica)

Se invece il livello ematico di folati e vitamina B12 è ancora normale, si deve dosare l’omocisteina (marker sensibile di deficit vitaminico, vedi il Secondo parere); se anche questa, però, è fisiologica – e se i neutrofili sono iposegmentati – la diagnosi differenziale con la mielodisplasia (dove vi è ugualmente asincronia nucleo citoplasmatica, come descritto nel riquadro a fianco) richiede la biopsia midollare.
Spesso la carenza di cobalamina è dovuta a un ridotto assorbimento, in cui possono essere coinvolti stomaco (come nell’anemia perniciosa), pancreas o intestino tenue (vedi la tabella 2); solo in certe aree, come i laghi del Nord Europa, va fatta risalire all’eccessivo consumo da parte di microrganismi intestinali, per esempio nelle infestazioni da botriocefalo che si contraggono consumando pesce poco cotto pescato nelle zone endemiche. La vitamina B12 viene prodotta solo da batteri, alcuni funghi e alghe; l’uomo la introduce con alimenti di origine animale in cui si accumula. I valori normali di B12 nel siero sono > 147 picomoli / L; una dieta bilanciata porta all’introduzione di 3-9 mcg il dì – che eccedono la dose necessaria di 2 mcg e che vengono immagazzinati nel fegato – per cui possono passare anni prima che insorgano i primi segni di malassorbimento.

Danno autoinferto

Disastri nucleari al centro e in periferia
Le anemie megaloblastiche sono dovute a una sintesi rallentata del DNA. Le cellule precursori dei globuli rossi del midollo osseo (dal proeritroblasto al reticolocita ) hanno dimensioni aumentate, con un citoplasma eccessivo rispetto al nucleo (per asincronia nucleo citoplasmatica) e sono più grandi del normale anche i megacariociti e i precursori dei granulociti (fino a metamielociti giganti), che diventano in periferia granulociti col nucleo polilobato.
Nello striscio periferico si vedono globuli rossi più grandi e ovali (MCV da 100 a 150 fL o più) e nei casi più gravi si osservano dei residui di cromatina nel citoplasma (i corpi di Jolly). Quando l’ematocrito è inferiore al 20 per cento potranno comparire in circolo, occasionalmente, degli eritroblasti, mentre la conta dei reticolociti è bassa.
Altre cellule, in sedi diverse, che mostrano segni di megaloblastosi sono le epiteliali di bocca, stomaco, intestino tenue e cervice uterina. Queste alterazioni cellulari sono a volte di difficile interpretazione e possono far pensare a displasie di tipo neoplastico.
Una contemporanea sideropenia o la talassemia minor possono mascherare la macrocitosi.

L’anemia perniciosa è un’anemia megaloblastica di natura autoimmune, con predisposizione familiare; la produzione di autoanticorpi contro le cellule parietali dello stomaco (gastrite atrofica di Biermer) riduce la produzione di fattore intrinseco necessario all’assorbimento della B12, e blocca i suoi recettori. Nell’anamnesi di Giovanni non compaiono però né dispepsia né altre possibili patologie autoimmuni che (per implicazione di questi stessi anticorpi) possono manifestarsi con anemia perniciosa, per esempio tiroidite autoimmune, diabete di tipo 1, morbo di Addison, ipoparatiroidismo, colite ulcerosa, vitiligine e infertilità. Inoltre, egli è un po’ fuori dai limiti dell’età media – 60 anni – in cui la malattia viene diagnosticata, anche se si stima ne soffra l’1,9 per cento delle persone che hanno superato quell’età (Toh 1997). Spesso i pazienti incapaci di estrarre la B12 dagli alimenti soffrono di gastrite da Helicobacter pylori o da abuso di alcol o di antisecretivi (Wickramasinghe 1999). Oltre alle malattie intestinali, a volte il deficit di cobalamina è dovuto all’assunzione di alcuni farmaci. Anche la pancreatite cronica può dare malassorbimento di cobalamina e in questo caso, come nelle patologie intestinali, il test di Schilling non risulta corretto dalla somministrazione di fattore intrinseco.
L’assunzione di alcuni farmaci può determinare una sintomatologia da carenza acuta di vitamina B9 o acido folico (vedi la tabella 3) portando nausea, diarrea, ulcerazioni orofaringee, dermatiti di aspetto variabile (erpetiforme, rosacea, eczematoide), porpora ed emorragie da piastrinopenia. La malnutrizione, invece, è implicata soprattutto nella carenza cronica di folati che si trovano nelle verdure e nella carne (fegato e rognone): il fabbisogno giornaliero di un adulto è di circa 300 mcg; in caso di insufficiente apporto, le riserve epatiche si esauriscono in pochi mesi.

Cosa indaga Schilling
Il principio del test di Schilling è di misurare l’escrezione urinaria di vitamina B12 marcata dopo averla fatta assumere per bocca a un paziente cui sono state saturate, con l’iniezione intramuscolo di1 mg della stessa, le sue proteine di trasporto; l’escrezione deve superare il 10 per cento della sostanza radioattiva somministrata. Se è inferiore, dopo qualche tempo si rifà il test con l’aggiunta di fattore intrinseco in eccesso: se l’escrezione si normalizza si farà diagnosi di difetto di fattore intrinseco, altrimenti il malassorbimento della vitamina B12 è legato ad altre cause.
Il test di Schilling può dare risultati errati se la raccolta delle urine non è eseguita correttamente oppure in presenza di insufficienza renale.

Folati al vento
Per misurare i folati il test intra eritrocitario è più accurato, seppure più tardivo di quello sul siero (la carenza si manifesta in tre settimane contro 17): i valori normali sono compresi tra 160 e 700 mcg / L. La malnutrizione si riscontra di frequente negli anziani che vivono soli poiché la loro dieta è incongrua per apatia, pigrizia o per reali difficoltà di approvvigionamento. Viene subito da chiedersi cosa metterà in tavola il signor Giovanni, vedovo depresso con figli errabondi. Anche gli alcolisti spesso riducono il loro apporto di cibo e la cirrosi alcolica si accompagna di frequente a un’anemia megaloblastica. Nei bevitori di vino c’è carenza maggiore rispetto ai consumatori di birra poiché questa bevanda è ricca di folati. L’alcol può avere anche un’azione inibente l’emopoiesi midollare che la supplementazione non modifica se non cessa l’assunzione etilica.
Un assorbimento alterato si ha anche nella celiachia e nella sprue tropicale (che non va sottovalutata, dato il numero di pazienti extracomunitari che frequentano l’ambulatorio) e in tutte le patologie gastroenteriche già citate che implicano infiltrati della parete intestinale.
In gravidanza, il maggior consumo di acido folico (da cinque a dieci volte il normale) e quindi la sua carenza relativa, anche se non si manifesta come anemia megaloblastica della madre, può portare ad aborto, ritardo nella crescita fetale, deficit neurologici nel nascituro e parto prematuro.

Tabella 3. Provocano carenza
antifolici metotrexato, pirimetamina, trimetoprim, sulfasalazina, triamterene, clorguanide
analoghi delle purine  mercaptopurina, tioguanina, azatioprina, aciclovir
analoghi delle pirimidine fluorouracile, zidovudina
inibitori della RNA-reduttasi idrossiurea, citarabina
anticonvulsivanti  difenilidantoina, fenobarbital
altri (occasionalmente)  protossido d’azoto (in anestesia), contraccettivi orali

Si registra un aumento del consumo di acido folico anche nelle anemie emolitiche croniche e nelle dermatiti esfoliative. Esistono, infine, rari difetti genetici che comportano deficit di folati e B12. Il dosaggio dei folati intraeritrocitari non differenzia però l’anemia da carenza di folati da quella di B12 perché risulta ridotto in entrambi i casi, a riprova dei meccanismi di interazione tra i due: occorrerà perciò completare il quadro con il dosaggio della cobalamina. Dosare nel siero sia l’acido folico sia la vitamina B12 è, d’altronde, la procedura corretta in ogni caso di anemia megaloblastica. Quando la carenza è mista bisogna sempre cominciare con la reintegrazione di B12, per evitare il peggioramento dei sintomi neurologici.

Il rimpiazzo è parenterale
Il trattamento standard nell’anemia megaloblastica da carenza di B12 è la somministrazione intramuscolare di 100 mcg di vitamina il dì per due settimane, poi una volta la settimana finché non si normalizza l’emocromo, e poi mensilmente, anche per il resto della vita, se la malattia di base è cronica.
Dopo la somministrazione di B12 il livello delle LDH diminuisce rapidamente ed entro 12 ore il midollo osseo, da megaloblastico, diviene normoblastico con rilascio in circolo di reticolociti entro 3-5 giorni; la concentrazione di emoglobina si normalizza in 1-2 mesi.
Se i valori non rientrano nella norma in questo lasso di tempo bisogna pensare a un’altra causa per l’anemia.
Il malassorbimento da iperaccrescimento batterico richiede trattamento antibiotico.
L’uso orale della cobalamina è riservato ai pazienti che l’assorbono bene, ma non hanno un sufficiente apporto alimentare, come i vegetariani, gli alcolisti, gli anoressici o comunque in tutti i casi di grave malnutrizione. Qualora sia stato appurato che l’anemia è da deficit di folati, la terapia consiste nella somministrazione giornaliera di 1-5 mg per almeno due anni. Una riduzione anche modesta di folati nel siero si accompagna a un maggiore rischio di carcinogenesi, soprattutto a livello del colon e della cervice uterina: il 20 per cento delle donne che assumono contraccettivi orali presenta, infatti, megaloblastosi cervicale; bassi livelli di acido folico sembrano facilitare, inoltre, l’incorporazione del genoma di ceppi di HPV, presenti nel carcinoma del collo uterino. Probabilmente è in gioco anche qui l’induzione di iperomocisteinemia, già sub iudice per le sue importanti implicazioni cardiovascolari. Il dosaggio di questo aminoacido può quindi essere indicato negli individui a rischio.

 Sullo stesso argomento si veda anche il Secondo parere.


Bibliografia
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