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Test genetici molto voluti pur senza motivo

Valeria Brancolini - Occhio Clinico Pediatria

I dati del Censimento dell’esame del genoma mostrano un aumento dei laboratori italiani e delle indagini svolte, ma la risposta alla pressione del mercato è ancora inadeguata

IL CASO – Luci e ombre della ricerca

Per prima al mondo, la Germania potrebbe presto estendere a tutti i neonati un test in grado di identificare, tramite l’analisi di una sola goccia di sangue e in pochi minuti, più di 20 disordini metabolici ereditari (Marshall 2001). Nello stesso tempo negli Stati Uniti le associazioni di genitori scendono in campo quasi ogni giorno per ottenere test diagnostici pre e post natali sempre più puntuali e allargati a un numero sempre maggiore di malattie genetiche (Collins 1999). Non sono che due esempi di quanto la cosiddetta rivoluzione genetica stia già influendo sulla salute pubblica. D’altra parte le scoperte nel campo mettono potenzialmente a disposizione strumenti prima inimmaginabili e i test genetici potrebbero effettivamente diventare una routine, anche se in tempi lunghi.
In questo contesto non mancano però le critiche di quanti ritengono che la situazione stia letteralmente sfuggendo di mano e auspicano un maggiore controllo e una migliore tutela dei cittadini, soprattutto da quando alcune società statunitensi private hanno cominciato a vendere i test genetici via Internet.

Se la ricerca in campo genetico nel mondo è in continuo fermento ed evoluzione, c’è da chiedersi dove si colloca la realtà italiana:
• qual è la situazione attuale?
• quali analisi genetiche sono disponibili e dove vengono eseguite?
• sono davvero utili queste indagini?
Le risposte ad alcune di queste domande si trovano nei dati raccolti dal Censimento dei test genetici dell’anno 2000, realizzato dalla Società italiana di genetica umana (SIGU).
L’indagine arriva a tre anni di distanza dalla precedente e scaturisce dalla necessità di monitorare i cambiamenti in questo settore, definito dagli esperti come «il prodotto più importante, in termini di ricadute cliniche, della ricerca genetica applicata alla medicina».

Fotografia della diagnosi genetica in Italia
Realizzato su Internet, il censimento ha raccolto, tra marzo e settembre 2001, i dati di 2.65 laboratori diagnostici distribuiti in tutta Italia, rilevando così un aumento delle strutture del 13,7 per cento rispetto alla precedente indagine (vedi la tabella 1).
La distribuzione dei centri resta disomogenea, con una concentrazione maggiore nelle regioni del Nord e un gradiente decrescente verso il Centro, il Sud e le isole.
Le strutture convenzionate sono risultate più numerose (68 per cento) e distribuite soprattutto al Centro e al Sud rispetto a quelle non convenzionate, più frequenti al Nord.
Passando al tipo di analisi eseguite (vedi il riquadro), quelle citogenetiche sono aumentate dell’ 11,7 per cento (vedi la tabella 2).
L’incremento ha riguardato soprattutto le analisi postnatali (+ 15,7 per cento), ma anche quelle prenatali (+ 10,8 per cento).
Quest’ultimo dato dimostra come sempre più madri, anche se in età considerata non a rischio (minore di 35 anni), si sottopongano a questa tecnica invasiva, non priva di rischi per il feto.
L’aumento maggiore, però, si è registrato sul fronte delle analisi molecolari, che sono passate da poco più di cinquantamila nel 1997 a oltre 115.000 nel 2000, con un incremento del 129,7 per cento (vedi la tabella 3). Ad aumentare sono state soprattutto le diagnosi molecolari prenatali (+ 233,1 per cento, pari a un incremento annuo del 70 per cento).

I bersagli prescelti
Guardando nel dettaglio i dati presentati, sono stati analizzati oltre 255 geni, fra cui i test più richiesti sono stati acarico delle regioni:
• sistema maggiore di istocompatibilità (HLA): gli esami hanno coperto oltre il 19 per cento del totale e sono stati richiesti soprattutto in relazione alla tipizzazione tissutale (di cui tre quarti delle diagnosi sono state eseguite in uno stesso laboratorio) e allo studio di associazione tra specifici alleli e malattie complesse;
• gene responsabile della fibrosi cistica (meno del 10 per cento del totale): nel 40 per cento dei casi analizzati non c’era indicazione di un rischio familiare;
• geni correlati al rischio di trombosi, che assommano all’8 per cento del totale degli esami intrapresi;
• gene FRAXA, responsabile del ritardo mentale legato al cromosoma X; queste valutazioni hanno coperto il 4 per cento del totale, di cui un terzo circa nell’ambito di screening prenatali;
• geni coinvolti nell’emocromatosi (circa 3 per cento);
• geni responsabili della beta talassemia (circa 2,5 per cento).
Rispetto alla situazione rilevata dal precedente censimento, oltre alle analisi dell’HLA, sono aumentate significativamente le richieste per l’analisi dei geni associati alla trombosi, all’emocromatosi, all’infertilità maschile, ad alcune malattie neurodegenerative e alla sordità.

Anatomia degli esami
I test genetici sono stati definiti dal genetista britannico Peter Harper «l’analisi di un gene, del suo prodotto o della sua funzione, oppure di DNA o dei cromosomi, finalizzata a individuare o a escludere un’alterazione di solito associata a una malattia» (Harper 1997). Possono essere di carattere medico o no. A questa seconda categoria appartengono tutte le analisi che non riguardano la salute di una persona (per esempio quelle forensi e medico legali). I test genetici di carattere medico (vedi anche Occhio Clinico Pediatria 1998; 7: 30), invece, si suddividono come segue.

Diagnostici: eseguiti su persone che hanno, o si sospetta che abbiano, una malattia, perché ne presentano i sintomi. In questo caso l’analisi conferma o smentisce la presenza di un’alterazione e non il rischio di svilupparla.
Esempi: analisi citogenetiche per la ricerca di anomalie cromosomiche in individui con ritardo mentale o dismorfismi; ricerca di mutazioni nel gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) in bambini con infezioni polmonari ricorrenti.

Presintomatici: rivolti a chi non presenta sintomi clinici, appartengono però a famiglie con persone affette da una malattia ereditaria a esordio tardivo. Se il test risulta positivo si identifica un rischio di sviluppare la malattia, ammesso che la persona valutata viva sufficientemente a lungo perché accada.
Esempio: test per la corea di Huntington.

Predittivi: si riferiscono a malattie complesse comuni la cui patogenesi è influenzata da fattori sia genetici sia ambientali. Rilevano una possibile suscettibilità (o in alcuni casi resistenza) a un certo disturbo, identificando un rischio di ammalarsi superiore a quello medio della popolazione, ma non la certezza che la patologia in esame si svilupperà nel corso della vita. Per questo motivo devono essere eseguiti da laboratori specializzati, in grado di integrare il risultato del test con una informazione adeguata.
Esempi: diabete, asma, tumori.

Portatori sani: per identificare i portatori sani di geni responsabili di malattie. Ogni persona è portatrice di circa una dozzina di geni di questo tipo, che diventano particolarmente rilevanti nel caso di matrimonio tra consanguinei o nelle zone geografiche in cui alcune mutazioni sono molto comuni e diffuse. Queste indagini possono riguardare l’intera popolazione (screening di popolazione), oppure essere limitate ai membri di un nucleo familiare dove la malattia è presente (screening a cascata).
Esempio: beta talassemia in Sardegna.


Più si conosce più si richiede
L’aumento delle analisi molecolari (40 per cento medio annuo) pone l’Italia in media con gli altri paesi industrializzati (aumento annuo medio del 30 per cento; vedi anche il riquadro) e riflette le maggiori conoscenze in questo settore, destinato a soppiantare quasi completamente quello delle analisi citogenetiche.
D’altra parte gli organizzatori del censimento italiano pongono l’accento soprattutto su due aspetti messi in luce dall’indagine.
Il primo punto riguarda l’espansione della domanda di diagnosi molecolari prenatali per la ricerca di mutazioni cosiddette mendeliane (come quelle che causano la fibrosi cistica e la sindrome dell’X fragile), anche in assenza di un’anamnesi familiare. Secondo i responsabili del censimento si tratta di «un’attività spesso legata a interessi commerciali… e dimostra che l’esecuzione delle analisi non è preceduta da un colloquio esplicativo appropriato».

Nel vecchio continente

Come si pone l’Italia rispetto ad altri paesi europei?
Nel 1995 è stato istituito un registro dei laboratori di diagnosi molecolare, l’European Directory of DNA Laboratories (EDDNAL - www.eddnal.com). I dati del 2001, aggiornati con quelli del censimento italiano, indicano che nelle 16 nazioni che aderiscono all’iniziativa ci sono 345 laboratori di diagnosi molecolare. Il 36 per cento di queste strutture è localizzato proprio in Italia, ma offre la diagnosi solo per il 45 per cento dei geni malattia analizzati complessivamente negli altri paesi (circa 580). Un dato questo che riflette da un lato l’esagerato numero di laboratori privati e la mancanza di coordinamento tra le varie strutture, dall’altro l’eccessiva concentrazione degli sforzi solo su alcune analisi, probabilmente più rilevanti da un punto di vista commerciale.

Solo predisposizione nessuna certezza
Il secondo elemento rilevante e indicativo delle tendenze è rappresentato dal fatto che circa un terzo delle analisi eseguite nel 2000 sono test predittivi per identificare la suscettibilità allo sviluppo di malattie complesse. Anche se rappresentano un settore in espansione, i limiti di queste indagini sono attualmente ancora molti, per cui da più parti si levano gli inviti alla cautela nella loro somministrazione e nella loro gestione.
Questi esami, infatti, identificano soltanto una eventuale predisposizione e non una certezza di malattia. Inoltre, poiché la patogenesi delle patologie a cui si applicano è legata a fattori sia genetici sia ambientali, non sempre è possibile suggerire un trattamento per evitare lo sviluppo del disturbo in esame, e anche laddove sia possibile, esso spesso coinvolge un cambiamento dello stile di vita, traguardo difficilmente raggiungibile.

Informazione e formazione ancora da migliorare
I dati del censimento mettono in luce una carenza di informazione generale su quali sono le reali possibilità attualmente offerte dai test genetici.
A mancare è, in molti casi, una corretta consulenza genetica che, secondo gli esperti del settore, dovrebbe prevedere un adeguato supporto sia prima sia dopo l’analisi. E questo è importante soprattutto laddove l’analisi riguarda persone non ancora affette dalla malattia in esame.
Attualmente non c’è una regolamentazione per questa materia, ma sono disponibili soltanto le raccomandazioni redatte dal Comitato nazionale per la biosicurezza e le biotecnologie; queste raccomandazioni sono però sconosciute a molti e comunque non vincolanti. Poiché lo sviluppo del settore di analisi citogenetiche e molecolari è destinato a non arrestarsi, presto sarà improponibile la gestione da parte dei soli consulenti genetici.
Pertanto i professionisti di questa area auspicano:
• un migliore sistema di controllo della qualità dei laboratori che eseguono le analisi;
• la realizzazione di corsi di formazione per coinvolgere altre figure professionali, come i medici di famiglia o gli infermieri.

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