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L’assenza di G6PD non limita
il paracetamolo

Antonio Addis - Ufficio informazione sui farmaci, Ministero della salute, Roma

Le prove a disposizione dicono che dosaggi normali di acido acetilsalicilico e paracetamolo non provocano anemia emolitica in chi è affetto da favismo

IL CASO – Per una volta parlo della rava e della fava

Gavino è un bimbo di tre anni con un nome che racconta chiaramente l’origine isolana dei suoi genitori: la Sardegna. Lo conosco bene perché l’ho visitato più volte per piccoli disturbi caratteristici della sua età e anche in questo caso mi viene portato per una sindrome influenzale per nulla preoccupante. Al contrario del solito, l’ambulatorio non è affollato e mi trattengo a parlare con la mamma delle specialità culinarie della sua regione. Chiacchieriamo intanto che le compilo le ricette: a un tratto mi sorge un dubbio riguardo la scelta dei farmaci che posso prescrivergli. Infatti, quasi incidentalmente, la signora mi dice di essere affetta da favismo. So che molti principi attivi sono sconsigliati in pazienti con questo deficit enzimatico e ricordo anche di aver letto in alcune schede tecniche del paracetamolo la controindicazione in pazienti con deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi. Mi chiedo che peso dare a questa avvertenza: è un esempio della grande cautela con cui vengono scritti i foglietti illustrativi o segnala piuttosto un rischio reale di reazioni avverse? Inoltre mi sembra di aver letto un articolo dedicato agli antipiretici e antinfiammatori (Occhio Clinico Pediatria 1999; 8: 27), per cui mi domando, nel caso in cui la controindicazione sia fondata, quale alternativa utilizzare quando un bambino come Gavino ha la febbre e la gola arrossata.

Il difetto enzimatico di cui è affetta la mamma di Gavino è stato identificato durante lo studio dell’anemia emolitica indotta da alcuni farmaci quali la primachina. Forse per questo l’emolisi legata all’assunzione di farmaci è stata per lungo tempo ritenuta la più importante e comune conseguenza clinica della deficienza dell’enzima glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD). Ora invece si ritiene che le malattie infettive abbiano un ruolo molto più rilevante nell’avviare l’emolisi.

Poche idee ben confuse sui farmaci dannosi
L’equivoco però persiste, come dimostra la testimonianza del pediatra di Gavino, così come resta l’incertezza sui farmaci in grado di indurre l’anemia in pazienti privi di G6PD.
Oltretutto le informazioni diffuse attraverso le schede tecniche ufficiali di alcune di queste specialità non aiutano a fare chiarezza sul tema. Infatti per diverso tempo alcuni foglietti illustrativi di farmaci come appunto il paracetamolo (per esempio quelli di Efferalgan e Puernol) hanno riportato questa controindicazione mentre altri no (vedi Tachipirina e Neo-Fepramol) (1). D’altro canto il Ministero nell’ottobre del 1999 aveva preso posizione estendendo tale controindicazione a tutte le specialità contenenti paracetamolo (2). Con un decreto successivo lo stesso Ministero ha poi corretto questo eccesso di prudenza, cancellando la controindicazione e mantenendo solamente una precauzione d’uso, ossia un’indicazione a «usare con cautela nei soggetti con carenza di glucosio 6 fosfato deidrogenasi» (3). Lo scopo di questo articolo è ricostruire un quadro attendibile delle sostanze farmaceutiche davvero pericolose per Gavino e per quelli come lui.
Data la prevalenza di questo difetto enzimatico in alcune aree italiane e il gran numero di composti in commercio a base di paracetamolo, gli interrogativi che si è posto il pediatra di Gavino non dovrebbero essere considerati un evento isolato.

Da non dimenticare

Prima di prescrivere farmaci a pazienti con deficit di G6PD considerare che:
• il difetto è geneticamente eterogeneo, per cui varia anche la suscettibilità al rischio emolitico dopo l’assunzione di farmaci
• non vi sono test specifici per determinare il possibile rischio indotto dai farmaci
• il rischio e la gravità dell’emolisi sono spesso legate alla dose

Una suscettibilità comune

La carenza dell’enzima glucosio 6 fosfato deidrogenasi viene trasmessa come un carattere legato al cromosoma X. Pertanto i maschi esprimono la mutazione, mentre le femmine, che hanno anche la copia genica dell’enzima normale, non presentano il difetto ma lo possono trasmettere ai figli. Il G6PD è un enzima necessario per la stabilità ematica: una sua mancata attività espone i globuli rossi ai danni ossidativi e può provocare l’anemia emolitica. Il tipo più diffuso di deficienza enzimatica, e il più rilevante dal punto di vista clinico, è quello detto mediterraneo in considerazione della sua distribuzione geografica ed etnica. In questa variante l’anemia può rimanere latente e asintomatica per tutta la vita o manifestarsi con crisi emolitiche improvvise, scatenate da cause alimentari, infettive o farmacologiche. Una sottopopolazione è particolarmente sensibile all’ingestione di fave; da qui il nome di favismo, che tende a essere più grave quando i legumi vengono mangiati crudi o nei bambini. Altri soggetti invece sono più suscettibili all’esposizione ad alcuni farmaci; ciò ha fatto inizialmente ipotizzare che tutti i farmaci con proprietà ossidanti o in qualche maniera collegabili a episodi emolitici (fra cui il paracetamolo) avessero la capacità di scatenare crisi nelle persone con quel difetto.
La cautela è d’obbligo nel caso si prescrivano farmaci nuovi e con potenzialità ossidanti a pazienti come Gavino. Nella tabella 1 sono elencati alcuni dei prodotti potenzialmente più dannosi, sulla base delle ultime revisioni sul tema (4, 5). Le molecole sono poche e di solito facilmente sostituibili con altre di pari efficacia; inoltre, per alcune, il rischio di emolisi si basa su segnalazioni isolate e quindi risente di una suscettibilità interindividuale. Tra gli antinfettivi è prudente escludere i chinolonici; per i sulfamidici le avvertenze diventano meno certe: mentre alcune molecole di questo gruppo sono elencate tra quelle da evitarsi (per esempio sulfametoxazolo più trimetoprim) altre, come la sulfadiazina e il sulfafurazolo non sembrano esporre agli stessi rischi. Tra gli antimalarici è sicuramente pericolosa la primachina mentre per gli altri il rischio di emolisi, specie nel caso di terapie acute, non è considerato significativo.
La tabella 2 riporta i farmaci scagionati da diversi studi, in quanto non associati a episodi emolitici. Questi dati non sono di dominio comune, come rivela il caso narrato, cosa che induce i pediatri a un’inutile limitazione delle prescrizioni. Tra gli esempi più clamorosi vi sono l’acido acetilsalicilico e il paracetamolo, somministrabili a soggetti con deficit di G6PD a patto che vengano rispettate le abituali dosi terapeutiche. Per Gavino, però, data la sua giovane età, l’acido acetilsalicilico non è da prendere in considerazione. L’ipotesi sull’effetto emolitico del paracetamolo, sollevata nel 1991 (6) è stata in passato esaurientemente discussa (7) e i riscontri sono stati giudicati insufficienti per sostenere un’associazione causa effetto. I rari casi di anemia emolitica (8, 9) sembrano da imputare a sovradosaggio. Il solo studio clinico controllato e in doppio cieco condotto su soggetti con insufficienza di G6PD e trattati con paracetamolo (17 pazienti) con monitoraggio dei parametri ematologici non ha mostrato differenze tra i due gruppi (10). Infatti, nonostante la particolare cautela da parte del Ministero italiano, la controindicazione non trova riscontro in altri prontuari farmaceutici (11).

Bibliografia (torna indietro)

1. Zanfi D. Deficit di Glucosio-6-fosfato deidrogenasi: quali farmaci evitare? Informazione sui farmaci 1999; 5: 139.
2. Gazzetta ufficiale della Repubblica italiana del 9 ottobre 1999. Serie generale n.238. Allegato II
3. Gazzetta ufficiale della Repubblica italiana del 3 dicembre 1999. Serie generale n.306.
4. Beutler E. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. NEJM 1991; 324: 169.
5. Beutler E. G6PD deficiency. Blood 1994; 84: 3613.
6. Ozsoylu S. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. NEJM 1991; 24: 1742.
7. Beutler E. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. NEJM 1991; 24: 1743.
8. Bartsocas CS. Can acetaminophen cause hemolysis in G6PD deficiency? Acta Haematol 1982; 67: 228.
9. Pootrakul P et al. Effect of acetaminophen on glucose-6-phosphate dehydrogenase, mahidol variant. Acta Haematol 1983; 69: 358.
10. Cottafava F et al. Double-blind controlled comparison of placebo and paracetamol in patients with G-6-PD deficiency. Pediatria medica e chirurgica 1990; 12: 631.
11. British National Formulary 2002.


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